l’approvazione della FDA per pembrolizumab

Brand name (s): Keytruda ®

informazioni di prescrizione completa è disponibile, incluse le informazioni cliniche di prova, la sicurezza, il dosaggio, interazioni tra farmaci, e controindicazioni.

Il 4 settembre 2014, la Food and Drug Administration (FDA) ha concesso l’approvazione per pembrolizumab accelerato (Keytruda, realizzato da Merck Sharp & Dohme Corp.) per il trattamento di pazienti con melanoma metastatico inoperabile o la cui malattia progredita dopo trattamento con ipilimumab e, se BRAF V600 mutazione positiva, un inibitore di BRAF.

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale che si lega al recettore PD-1 e blocca la sua interazione con PD-L1 e L2-PD, liberando così PD-1 inibizione via mediata della risposta immunitaria, compresa la risposta immunitaria anti-tumorale.

Approvazione è basata sui risultati di uno, di coorte per attività stima della dose a confronto all’interno di uno studio multicentrico in aperto randomizzato di fase 1b studio clinico, Keynote-001. In questa coorte, 173 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico che hanno manifestato una progressione della malattia entro 24 settimane di l’ultima dose di ipilimumab e, se BRAF V600 mutazione-positivo, un precedente trattamento con un inibitore di BRAF, sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 2 mg / kg ( n = 89) o 10 mg / kg (n = 84) dei pembrolizumab per via endovenosa una volta ogni 3 settimane fino a nuovo progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

criteri di esclusione principali erano una malattia autoimmune, una condizione medica che richiede immunosoppressione, e / o una storia di gravi reazioni avverse immuno-mediate dal trattamento con ipilimumab. reazioni avverse immuno-mediate gravi sono stati definiti come qualsiasi (grado CTCAE 4) pericolosa per la vita effetto tossico che ha richiesto un trattamento con corticosteroidi o una grave (grado 3) effetti tossici che hanno richiesto trattamento con corticosteroidi (più di 10 mg / die di prednisone o equivalente di dose) per più di 12 settimane.

Tra i 173 pazienti, l’età media era di 61 anni (64 per cento erano sotto i 65 anni). Quaranta per cento erano di sesso femminile il 97 per cento erano bianchi e il 66 per cento e il 34 per cento aveva ECOG performance status 0 e 1, rispettivamente. Diciassette per cento erano BRAF V600 mutazione positiva, il 39 per cento aveva elevato lattato deidrogenasi, e 82 per cento aveva metastasi avanzate (M1c). Inoltre, il 9 per cento ha avuto metastasi cerebrali, e il 73 per cento aveva avuto due o più terapie precedenti per la malattia avanzata o metastatica.

I principali endpoint di efficacia sono stati confermati tasso di risposta globale (secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, o RECIST, v1.1, come valutato da un comitato di revisione indipendente in cieco) e la durata della risposta. Il tasso di risposta globale è stata del 24 per cento (95 per cento CI: 15, 34) nel 2 mg / kg braccio, costituito da una risposta completa e 20 risposte parziali. Tra i 21 pazienti con una risposta obiettiva, 3 (14 per cento) hanno progressione della malattia a 2,8, 2,9 e 8,2 mesi dopo la risposta iniziale. I rimanenti 18 pazienti (86 per cento) hanno risposte in corso, che vanno da più di 1,4 mesi a più di 8,5 mesi. Otto di questi pazienti hanno risposte in corso di 6 mesi o più. tassi di risposta globale simili sono stati osservati nel 10 mg / kg braccio.

Le reazioni avverse più comuni (che si verificano nel 20 per cento o più dei pazienti) tra quelli che hanno ricevuto la dose più bassa di pembrolizumab sono stati affaticamento, tosse, nausea, prurito, eruzioni cutanee, diminuzione dell’appetito, costipazione, dolori muscolari, e diarrea.

Le più frequenti reazioni avverse gravi (si verificano in 2 per cento o più dei pazienti) osservata con pembrolizumab erano insufficienza renale, difficile o doloroso respirazione (dispnea), la polmonite, e cellulite. Ulteriori clinicamente significative reazioni avverse immuno-mediate inclusi i cambiamenti nell’attività della tiroide (ipertiroidismo o ipotiroidismo) e infiammazione dei polmoni (polmonite), del colon (colite), ghiandola pituitaria (ipofisite), reni (nefrite), e del fegato (epatite).

Come condizione di questa accelerata l’approvazione, Merck è tenuto ad effettuare uno studio multicentrico randomizzato che istituisce la superiorità della pembrolizumab rispetto alla terapia standard per verificare e descrivere il suo beneficio clinico. Merck ha due in corso multicentrico randomizzato controllato studi clinici di conferma terapeutici in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, sia refrattario a ipilimumab (Keynote-002) o naïve ipilimumab (Keynote-006), ciascuno con endpoint co-primari di sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale .

FDA ha concesso la designazione terapia innovativa per pembrolizumab per questa indicazione nel primi mesi del 2013 sulla base di prove preliminari di attività clinica in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, precedentemente trattati con o refrattaria a ipilimumab.

La dose raccomandata di pembrolizumab è di 2 mg / kg somministrata per infusione endovenosa in 30 minuti ogni 3 settimane.

Questa sintesi è stata fornita da Richard Pazdur, M.D., direttore dell’Ufficio di ematologia e oncologia prodotti della FDA.

La FDA è la divisione del Dipartimento americano della Sanità e dei Servizi Umani il compito di garantire la sicurezza e l’efficacia di nuovi farmaci e di altri prodotti. (Vedere “Impara Come Farmaci e Dispositivi ottenere approvato.”) La missione della FDA è quello di promuovere e proteggere la salute pubblica, aiutando prodotti sicuri ed efficaci per raggiungere il mercato in modo tempestivo, e il monitoraggio dei prodotti per continuativo la sicurezza dopo che sono in uso .