l’approvazione della FDA per pertuzumab

Marca: Perjeta®

informazioni di prescrizione completa è disponibile, tra cui un Boxed Warning per embrio – tossicità fetale, informazioni sulla sperimentazione clinica, la sicurezza, il dosaggio, e l’uso in specifiche popolazioni.

Il trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario HER2-positivo

Il 30 settembre 2013, la Food and Drug Administration (FDA) ha concesso l’approvazione accelerata di iniezione pertuzumab (Perjeta®, fatta da Genentech, Inc.) per l’uso in combinazione con trastuzumab e docetaxel per il trattamento neoadiuvante di pazienti con HER2-positivo, localmente avanzato, infiammatorie o il cancro al seno in stadio precoce (sia superiore a 2 cm di diametro o nodo positivo) come parte di un regime di trattamento completo per il cancro al seno in fase iniziale.

L’approvazione di pertuzumab per il trattamento neoadiuvante del cancro al seno si basa su una, multicentrico, randomizzato in aperto in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo, operabile, localmente avanzato o infiammatorio (T2-4d). campioni di tumore al seno sono stati tenuti a dimostrare l’iperespressione di HER2 (IHC 3+ o FISH rapporto di amplificazione di almeno 2,0 determinato da un laboratorio centrale). Lo studio ha arruolato 417 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 1 di 4 regimi neoadiuvante prima dell’intervento come segue: trastuzumab più docetaxel pertuzumab con trastuzumab e docetaxel pertuzumab e trastuzumab più docetaxel o pertuzumab.

Pertuzumab, trastuzumab e docetaxel sono stati somministrati prima dell’intervento per infusione endovenosa (IV) ogni 3 settimane per un totale di 4 cicli. Dopo l’intervento chirurgico tutti i pazienti hanno ricevuto 3 cicli di fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide (FEC) IV ogni 3 settimane e trastuzumab è stato somministrato IV ogni 3 settimane per completare di 1 anno di terapia. L’endpoint primario dello studio era patologica risposta completa (PCR) Tasso definita come l’assenza di cancro invasivo della mammella (ypT0 / è). La definizione FDA preferito della PCR è l’assenza di cancro invasivo nei nodi del seno e linfatici (ypT0 / è ypN0).

dati demografici dei pazienti erano ben equilibrato. Sette per cento ha avuto il cancro al seno infiammatorio, il 32 per cento aveva il cancro localmente avanzato, e il 70 per cento ha avuto il cancro al seno clinicamente linfonodi positivi. Quaranta-sette per cento dei pazienti aveva recettore dell’ormone malattia -positivo.

La PCR (ypT0 / è ypN0) i tassi erano 39,3 per cento in pazienti che hanno ricevuto pertuzumab con trastuzumab e docetaxel e il 21,5 per cento in pazienti che hanno ricevuto trastuzumab più docetaxel. Questa differenza del 17,8 per cento era statisticamente significativa (p aggiustato-value = 0,0063, test di Cochran-Mantel-Haenszel). I tassi di PCR e livello di miglioramento con l’aggiunta di pertuzumab erano inferiori nel sottogruppo di pazienti con ormone tumori positivi ai recettori rispetto ai pazienti con tumori ormone recettore-negativi.

Le reazioni avverse più comuni (oltre il 30 per cento) con pertuzumab in combinazione con trastuzumab e docetaxel sono stati alopecia, diarrea, nausea e neutropenia. Il più comune (oltre il 2 per cento) – CTCAE (versione 3) di grado 3 – 4 le reazioni avverse sono state neutropenia, neutropenia febbrile, leucopenia, e diarrea. Altre reazioni avverse rilevanti riportate con pertuzumab comprendono disfunzione ventricolare sinistra, reazioni correlate all’infusione, reazioni di ipersensibilità ed anafilassi.

Questa approvazione è supportato da un ulteriore studio randomizzato di fase II condotto in 225 pazienti con HER2-positivo localmente avanzato, (T2-4d) tumore della mammella operabile o infiammatorio progettato principalmente per valutare la sicurezza cardiaca quando FEC o carboplatino è incorporato nel regime pre-operatoria.

Pertuzumab è approvato con un boxed warning riguardo cardiomiopatia e la tossicità embrio-fetale. L’avvertimento cardiomiopatia si basa su un aumento del tasso di frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) calo osservato negli studi neoadiuvante. La funzione cardiaca deve essere valutata prima e durante il trattamento con pertuzumab. L’avvertimento tossicità embrio-fetale si basa su osservazioni di oligoidramnios, ritardo nello sviluppo renale e la morte embrio-fetale in studi su animali. I pazienti devono essere informati di questi rischi e la necessità di una contraccezione efficace prima di iniziare pertuzumab.

La dose raccomandata e il calendario di pertuzumab è una dose iniziale di 840 mg somministrata IV come infusione di 60 minuti seguita ogni 3 settimane per 420 mg somministrati IV come infusione di 30 a 60 minuti. Pertuzumab deve essere somministrato ogni 3 settimane per 3 a 6 cicli come parte di uno dei seguenti regimi di trattamento per il tumore mammario in fase iniziale

Dopo l’intervento chirurgico, i pazienti devono continuare a ricevere trastuzumab per completare 1 anno di trattamento. Ci sono prove sufficienti per raccomandare l’uso continuato dei pertuzumab per più di 6 cicli per il cancro al seno in fase iniziale. Ci sono prove sufficienti per raccomandare la somministrazione concomitante di un’antraciclina con pertuzumab, e non ci sono dati di sicurezza a supporto uso sequenziale di doxorubicina con pertuzumab.

Pertuzumab, originariamente approvato nel giugno 2012, è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che ha come bersaglio il dominio di dimerizzazione extracellulare (sottodominio II) di HER2, e quindi blocchi ligando-dipendente eterodimerizzazione di HER2 con altri membri della sua famiglia, tra cui EGFR, HER3, e HER4.

Questa approvazione accelerata si basa sulla dimostrazione di un miglioramento del tasso di PCR. Non sono disponibili dati che dimostrano un miglioramento nella sopravvivenza libera da eventi o sopravvivenza globale. approvazione Continua per questa indicazione è subordinato dimostrazione di miglioramento della sopravvivenza libera da malattia nel processo di conferma.

Il trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario HER2-positivo

Cancro della mammella metastatico HER2-positivo

L’8 giugno 2012, Food and Drug Administration ha approvato l’iniezione pertuzumab (Perjeta ™, realizzato da Genentech, Inc.) per l’uso in combinazione con trastuzumab e docetaxel per il trattamento di pazienti con HER2 -positivo carcinoma mammario metastatico che non hanno ricevuto prima contro La terapia -HER2 o chemioterapia per la malattia metastatica. Pertuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che ha come bersaglio il dominio extracellulare dimerizzazione (sottodominio II) di HER2 e quindi blocchi ligando-dipendente eterodimerizzazione di HER2 con altri membri della sua famiglia, tra cui EGFR, HER3, e HER4.

L’approvazione si basa su uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. campioni tumorali del seno erano tenuti a dimostrare l’iperespressione di HER2, definita come 3+ IHC o FISH rapporto di amplificazione più di 2.0 utilizzando test FDA ha approvato in un laboratorio centrale. sono stati richiesti i pazienti con adiuvante prima o terapia neoadiuvante per avere un intervallo libero da malattia superiore a 12 mesi prima dell’iscrizione di prova.

Lo studio ha arruolato 808 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale (1: 1) per ricevere pertuzumab in combinazione con trastuzumab e docetaxel (n = 402) o placebo in combinazione con trastuzumab e docetaxel (n = 406). Pertuzumab stata data da endovenosa (IV) di infusione a una dose iniziale di 840 mg, seguita da 420 mg ogni tre settimane. Il trattamento continuato fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabile, o il ritiro del consenso.

Tutti tranne due pazienti erano donne (99,8 per cento), e l’età media era di 54 anni. Quarantotto per cento dei pazienti erano recettore ormonale positivo, e il 47 per cento aveva ricevuto adiuvante prima o chemioterapia neoadiuvante. Quarantacinque per cento dei pazienti con recettori ormonali positivi aveva ricevuto una precedente terapia ormonale adiuvante. Undici per cento dei pazienti aveva ricevuto adiuvante prima o trastuzumab neoadiuvante.

Un miglioramento statisticamente significativo 6,1 mesi nel sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata osservata nei pazienti nel gruppo pertuzumab rispetto ai pazienti del gruppo placebo [HR 0,62 (95 per cento CI: 0.51, 0.75), p <0,0001, giornale di bordo rank test]. La PFS mediana era di 18,5 mesi per i pazienti nel gruppo pertuzumab e 12,4 mesi per i pazienti nel gruppo placebo. Al momento dell'analisi PFS, una analisi ad interim programmata per la sopravvivenza globale (OS) è stata effettuata che ha mostrato una tendenza verso una migliore OS nel gruppo pertuzumab [HR 0,64 (95 per cento CI: 0.47, 0.88), p = 0,0053]. Tuttavia, l'HR e p-value per l'analisi ad interim di OS non ha soddisfatto il limite predefinito di arresto (HR ≤ 0,603, p ≤ 0,0012). I più comuni (oltre il 30 per cento) reazioni avverse osservate in pazienti che hanno ricevuto pertuzumab in combinazione con trastuzumab e docetaxel sono stati diarrea, alopecia, neutropenia, nausea, stanchezza, eruzioni cutanee, e neuropatia periferica. Il più comune (oltre il 2 per cento) - CTCAE (versione 3) di grado 3 - 4 le reazioni avverse sono state neutropenia, neutropenia febbrile, leucopenia, diarrea, neuropatia periferica, anemia, astenia e affaticamento. Altre reazioni avverse rilevanti riportate con pertuzumab comprendono disfunzione ventricolare sinistra, reazioni associate all'infusione, reazioni di ipersensibilità ed anafilassi. Pertuzumab in combinazione con trastuzumab e docetaxel non è stata associata con l'aumento del idence di sintomatica disfunzione sistolica ventricolare sinistra (disfunzione ventricolare sinistra) o riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) rispetto al placebo in combinazione con trastuzumab e docetaxel. Pertuzumab è stato approvato con un boxed warning riguardo a difetti di tossicità e alla nascita embrio-fetale, sulla base di osservazioni di oligoidramnios, ritardo nello sviluppo renale e la morte embrio-fetale in studi su animali. I pazienti devono essere informati di questi rischi e la necessità di una contraccezione efficace prima di iniziare pertuzumab. La dose raccomandata e il calendario di pertuzumab è una dose iniziale di 840 mg somministrata come infusione di 60 minuti IV, seguiti ogni 3 settimane, di 420 mg somministrato in infusione di 30 a 60 minuti IV. Quando somministrato con pertuzumab, trastuzumab la dose iniziale raccomandata è di 8 mg / kg somministrati in infusione 90 minuti IV, seguito ogni 3 settimane per una dose di 6 mg / kg somministrati IV periodo dai 30 ai 90 minuti. Quando somministrato con pertuzumab, la dose di docetaxel iniziale raccomandata è di 75 mg / m 2 somministrata in infusione IV. La dose può essere aumentata a 100 mg / m 2 somministrata ogni 3 settimane se la dose iniziale è ben tollerata. Questa sintesi è stata fornita da Richard Pazdur, M.D., direttore della Divisione della FDA di Oncologia Drug Products. La FDA è la divisione del Dipartimento americano della Sanità e dei Servizi Umani il compito di garantire la sicurezza e l'efficacia di nuovi farmaci e di altri prodotti. (Vedere "Impara Come Farmaci e Dispositivi ottenere approvato.") La missione della FDA è quello di promuovere e proteggere la salute pubblica, aiutando prodotti sicuri ed efficaci per raggiungere il mercato in modo tempestivo, e il monitoraggio dei prodotti per continuativo la sicurezza dopo che sono in uso .